אובדנות ואלימות בזמן טיפול תרופתי: תקציר מאמרם של שארמה וחבריו

צוות בטיפולנט

מחקרם של Sharma et al שהתפרסם בשנת 2016 - "אובדנות והתנהגות אלימה בזמן טיפול תרופתי בנוגדי דיכאון ודיכאון וחרדה" (Suicidality and aggression during antidepressant treatment: systematic review and meta-analyses based on clinical study reports) ביקש לבחון סכנות הקשורות לנטילת נוגדי דיכאון מסוג SSRI ו-SNRI. החוקרים בחנו את המידע הקיים במחקר באמצעות סקירת ספרות כמו גם מטא-אנליזה, כאשר הסכנות המרכזיות שהם בחנו היו מקרי מוות הקשורים לאובדנות, התנהגות אובדנית, התנהגות אלימה כמו גם אקטיזיה. החוקרים בחנו מחקרים קליניים שעסקו בתרופות דולוקסטין, פלוקסטין, פרוקסטין, סרטלין, ונלפאקסין (duloxetine, fluoxetine, paroxetine, sertraline, and venlafaxine). המטא-אנליזה כללה 70 מחקרים מבוקרים בעלי בדיקה עיוורת כפולה וקבוצת פלסבו, שבחנו 18,526 מטופלים.

תוצאות המטא-אנליזה מצביעות על כך שבעוד שאצל מבוגרים לא נצפו יותר סכנות של אובדנות או התנהגות אלימה בעת נטילת טיפול תרופתי של נוגדי דיכאון, מתבגרים וילדים שנטלו נוגדי דיכאון הראו סיכון כפול לאובדנות והתנהגות אלימה.

Sharma et al מציעים כי ייתכן שפגמים במערכי המחקר של המחקרים המקוריים גרמו לדיווח חסר משמעותי של מצבים נפשיים מסוכנים של המטופלים. כך למשל, לעיתים קרובות מחקרים לא דיווחו על ניסיונות אובדניים, אלא רק על תמותה בעקבות ניסיונות אובדניים.

תרופות מסוג SSRI ו-SNRI הן מהתרופות הנפוצות ביותר הנרשמות והניטלות כיום בתחום בריאות הנפש. בשנת 2004 פרסמו Whittington, Kendall, Fonagy et al מחקר שהצביע על כמות מוגברת של התנהגויות אובדניות בעת נטילת תרופות אנטי דיכאוניות מסוג SSRI במתבגרים וילדים (מתחת לגיל 18). בנוגע להשפעה דומה במבוגרים - מחקרים שונים הראו תוצאות סותרות, שהובילו להתנהלות ציבורית שונה במגוון מדינות בתחום זה.

בנוגע להתנהגות אלימה, החוקרים מציעים שעד כה לא בוצע מחקר רחב ומבוקר דיו, על מנת להראות תוצאות משמעותיות, וכי בתחום זה מחקרים רבים הראו תוצאות סותרות. עם זאת, נתונים שנאספו על ידי ה-FDA כמו גם ה-MHRA הצביעו על יותר התנהגות אלימה בעת נטילת תרופות אנטי דיכאוניות בקרב מתבגרים וילדים.

בכל הנוגע לתסמיני אקטיזיה - נראה שלעיתים קרובות המחקרים, במיוחד אלה הקשורים לחברות התרופות, נוטים לתת דיווח של תסמינים אלה, או לדיווח ספורדי שלהם.

באופן כללי, כבר בסקירת הספרות מציעים Sharma et al כי לעיתים קרובות המחקרים בתחום אינם מדווחים על סכנות מרכזיות למטופלים, במיוחד סכנות שהופיעו במהלך המחקר, למרות הרלוונטיות של סכנות אלו לתוצאות הטיפול, לרווחת המטופלים ולשמירה על חייהם.

שיטה

המחקרים נאספו החל משנת 2011, ובחירת התרופות שנבחנו במחקר נעשתה בשל אילוצי המחקרים הקיימים שהתאימו להיכנס למטא-אנליזה. החוקרים השתמשו ברגרסיה לוגיסטית, כאשר המאורעות הנבדקים היו בראש ובראשונה תמותה כתוצאה מאובדנות והתנהגות אובדנית (התאבדות, ניסיונות אובדניים, הכנות לניסיונות אובדניים ופגיעה עצמית מכוונת) ולאחר מכן התנהגות אלימה ואקטיזיה.

תוצאות

לאחר מציאת 198 מחקרים, הושמטו מחקרים רבים שכן הם לא עמדו בדרישות השונות אודות בדיקה עיוורת כפולה ופלסבו. כמו כן, הושמטו מחקרים בשל התעלמות וחוסר דיווח מוחלט על מאורעות שליליים או נרטיב של מטופלים. לבסוף בוצעה המטא-אנליזה על 70 מחקרים מבוקרים, בעלי בדיקה עיוורת כפולה וקבוצת פלסבו, שכללו בתוכם 18,526 מטופלים. 34 מחקרים מתוך הנ"ל בחנו חולים שאובחנו כלוקים בדיכאון מג'ורי בלבד. 11 מחקרים בחנו ילדים ובני נוער והשאר מבוגרים. מרבית המחקרית (63%) דיווחו כי מטופלים שדיווחו על אובדנות הוצאו מהמחקר.

יחס הסיכונים של מקרי מוות היה 1.28 במבוגרים (OR 1.28, 95% confidence interval 0.40 to 4.06). יחס הסיכונים לאובדנות אצל מבוגרים היה 0.81 במבוגרים (0.51-1.28. יחס הסיכונים לאובדנות אצל ילדים ובני נוער היה 2.39 (1.31 to 4.33). יחס הסיכונים להתנהגות אלימה אצל מבוגרים היה 1.09 (0.55-2.14) ואצל ילדים ובני נוער 2.79 (1.62-4.81). יחס הסיכונים לאקטיזיה במבוגרים היה 2.00 (0.79 to 5.04) ולילדים ובני נוער היה 2.15 ( 0.48-9.65).

יש לציין שלגבי התנהגות אלימה, לעיתים קרובות מחקרים דיווחו רק אודות התנהגות אלימה קיצונית, וכי במקרים של אקטיזיה לעיתים קרובות הוצגו תסמינים חלקיים בלבד של אקטיזיה (כך למשל אגיטציה, ועצבנות) ללא דיווח על אקטיזיה עצמה, ולכן ייתכן שמדובר באקטיזיה, אך החוקרים לא הכניסו מקרים אלה לתוצאות כאקטיזיה, שכן לא כל התסמינים הנדרשים לאבחון התופעה דווחו.

דיון

החוקרים מציגים נתונים מגוונים שמעידים כי יש דיווח חסר של מקרי סכנה בעת טיפול תרופתי מסוג תרופות נוגדות דיכאון. לעיתים קרובות המחקרים שנבחנו במטא אנליזה דיווחו רק על מקרי מוות ולא על סיכונים אחרים. אך מקרי סכנה מהסוג שנבדקו במחקר, אף על פי שהם ככל הנראה נדירים, קיימים. Sharma et al מדגישים כי בשל רמת הסיכון הגבוהה שלהם, חשוב שיופיעו במחקרים העוסקים בתרופות אנטי דיכאונית.
המחקרים שנסקרו במטא אנליזה, גם לאחר סינון קפדני, היו בעלי פגמים לא מעטים, שמובילים לכך שהחוקרים מאמינים שישנה הערכת חסר משמעותית במטא-אנליזה זאת.

תוצאות המחקר מעידות על סכנה מוגברת לאובדנות בקרב מתבגרים וילדים הנוטלים תרופות נוגדות דיכאון מהסוגים שהובאו לעיל. בנוגע למבוגרים - לא נמצאה סכנה גדולה יותר לאובדנות בעת נטילת התרופות. התוצאות הללו עולות בקנה אחד עם מחקרים קודמים. גם הפגמים והחסרונות עליהם דיווחו החוקרים הוזכרו במחקרים קודמים וביניהם היו חוקרים שציינו כי יש חשש לתת דיווח של מקרים מסוכנים והערכת-חסר משמעותית.

בנוגע להתנהגות אלימה - כאשר החוקרים כללו את כל הנבדקים (מבוגרים, מתבגרים וילדים) הנתונים הראו כי הסיכוי להתנהגות אלימה בעת נטילת תרופות נוגדות דיכאון הינו כפול מאשר בעת נטילת פלסבו. עם זאת, בקרב מבוגרים בלבד לא נראה אפקט כזה. בקרב ילדים ומתבגרים בלבד הסיכון להתנהגות אלימה היה יותר מכפול בעת נטילת התרופות.

בכל הנוגע לאקטיזיה - החוקרים מציעים שיש תת דיווח משמעותי, ונראה כי בעת נטילת תרופות אנטי דיכאוניות יש יותר תופעות אקטיזיה, אך התוצאות אינן מובהקות.

החוקרים מציעים כי למחקרים בתחום יש מגבלות רבות המפורטות במחקר, שעלולות להוביל להטיית בחירת נבדקים באופן שיצור השתתפות במחקר בעיקר לנבדקים המגיבים היטב לתרופה, בעיות ברנדומיזציה, ותת דיווח של סיכונים. זאת ועוד, מרבית המחקרים בתחום אינם מדווחים על אירועים ותוצאות לאחר תום נטילת התרופות, והחוקרים מציעים שזוהי בעיה משמעותית.

מעל שני שליש מהמחקרים דיווחו כי השמיטו מהמחקר נבדקים שדיווחו על אובדנות, וכיוון שתרופות אלו משמשות גם לטיפול במטופלים המתמודדים עם אובדנות, ניכרת בעיה משמעותית שכן קשה לדעת האם הסיכון לאובדנות יורד, נשאר זהה או גדל בעת נטילת התרופות.

החוקרים מציעים כי המחקרים שהובאו במטא-אנליזה היו שונים באיכותם ובטיב הדיווח שלהם, דבר שיוצר מגבלה משמעותית על תוצאות המחקר והוביל לכך שייתכן מאוד כי המחקר הנוכחי לוקה בהערכת חסר של התופעות שהובאו לעיל.

החוקרים מצביעים על כך שישנה דרך מחקרית ארוכה לבצע בתחום, דרך לא קלה, בשל נדירות האירועים המסוכנים כמו גם הדיווח הלקוי במחקרי המקור. אף על פי שבני נוער או ילדים לא ביצעו התאבדות שהסתיימה במוות במחקרים שנבדקו במטא-אנליזה, החוקרים חוזרים על אזהרת ה-FDA אודות תרופות אנטי דיכאוניות, אזהרה שמציעה כי ייתכן שתרופות אנטי דיכאוניות עלולות לגרום לאובדנות בקרב צעירים (גילאי 18-24). זאת ועוד, מודגש כי חשוב לעקוב אחרי כל הנבדקים, מכל גיל, המטופלים בתרופות נוגדות דיכאון, לשים לב לכל הרעה במצב, אובדנות ושינויים משמעותיים ולא נפוצים בהתנהגות.

Sharma et al מציעים כי בילדים, מתבגרים ובוגרים צעירים (עד גילאי 24), כדאי לצמצם את השימוש בנוגדי דיכאון בשל הסכנות הכרוכות בהם, וכמובן לנתר את מצבם במידה והם נוטלים תרופות מסוג זה. הם ממליצים לשקול טיפולים שאינם תרופתיים, אף על פי שבמקביל הם מציינים שגם בטיפולים כאלה עלולה להיות הטיית פרסום מחקרים בעייתית.

החוקרים מסיימים באמירה כי בשנים הקרובות מחקר רב יצטבר בתחום, ומדגישים כי יש לוודא שהוא יבוצע באופן הדורש דיווח מתאים, על מנת שיהיה ניתן לבחון את הנתונים לעומק.

ביבליוגרפיה: